Здание школы было построено в 1915 году для частной женской гимназии Александры Александровны Филипьевой. Гимназия существовала в этом здании вплоть до прихода советской власти. Об использовании здания в период от 1920 до 1925 года нам ничего не известно, но в уже справочнике 1925 года здесь показана общеобразовательная школа №11 первой и второй ступени (начальная и средняя школы). В книге за 1928 год здесь показана школа – семилетка №3 и одновременно, школа (без номера) для неграмотных взрослых. Это положение сохранилось до 1930-х. В справочной книге 1936 г. в этом здании показана школа №49 имени Пионерского слета. В дальнейшей истории школы этот номер остался навсегда, но определение точной даты присвоения школе этого номера, требует дополнительного исследования. В 1937 году директором школы становится Григорий Яковлевич Лекутский.
Под его руководством школа достигла высоких результатов. Развернув социалистическое соревнование комсомольская, пионерская организации
школы и педагогический коллектив добились высокого качества учебновоспитательного процесса и хорошей постановки внешкольной работы.
Школа получила переходящее красное знамя Ростовского обкома ВЛКСМ и ОблОНО (Протокол № 91 заседания бюро Ростовского обкома ВЛКСМ от
28/IV-1940 г.). Соревнование школ области продолжается. Переходящее красное знамя решено оставить в школе № 49 (Протокол № 109 заседания
бюро Ростовского обкома ВЛКСМ от 5/IX-1940 г.). Жюри Народного комиссариата просвещения РСФСР подвело итоги социалистического соревнования коллективом школ нашей страны в 1939- 1940 учебном году и присудило переходящее красное знамя Народного комиссариата просвещения РСФСР и ЦК союза работников начальных и средних школ Ростовской школе № 49 (//Молот, 21 ноября 1940 г.).
Материалы о средней школе №49 регулярно публикуют в периодической печати («Большевистская смена» «Ленинские внучата», «Молот», «Правда»).
1 сентября 1941 г. начался новый учебный год. Первый день занятий показал большую сплоченность молодежи и всего педагогического коллектива. Работа школ будет проходить сейчас в условиях Великой Отечественной войны, когда отцы и братья многих учащихся с оружием в руках отстаивают свою Родину. На Дону одним из первых приступил к сбору и изготовлению теплых вещей для фронтовиков коллектив ростовской школы № 49, организовавшей для этого специальный штаб, в состав которого вошли учителя, старшеклассники, представители родительских комитетов. Под руководством активистов штаба проводились митинги, беседы с учащимися, собрания родителей  с целью комплектования групп по изготовлению и сбору теплых вещей. В организационном процессе огромную поддержку учительскому коллективу оказали родители. Они активно подключились к работе ученических кружков по пошиву и вязке теплой одежды для защитников Отечества (//Молот, 27 сентября 1941 г.). Директор школы Григорий Яковлевич Лекутский вступает в полк народного ополчения 16 октября 1941 г. Младший политрук и парторг 3-й роты 1-го батальона. Политрук 1-й роты. Комиссар минометной батареи с 7.03.1942 г. Пропал без вести в 1942 г. По документам Центра документации новейшей истории РО (Фонд 1885 Ростовского стрелкового полка народного ополчения) и фонда письменных источников Виртуального музея МБОУ г. Ростова-на-Дону «Школа № 49» установлено, что с 20 декабря 1941 г. 3-й батальон полка был размещѐн в средней школе № 49. В актовом зале школы в декабре 1941 г. — январе 1942 г. проходили партийные и комсомольские собрания. Здесь комсомольцы-бойцы 3-го батальона вступали в ряды Ленинской коммунистической партии.
Бойцы полка народного ополчения присутствовали на Ёлке учащихся в январе 1942 г., выступали на собраниях с рассказами о боевых эпизодах
взятия Ростова. Учащиеся и педагоги выразили единодушное желание, чтобы полк народного ополчения принял шефство над школой № 49.
С февраля 1942 г. 3-й батальон РСПНО был размещен по частным квартирам. В школе продолжились учебные занятия.
В период 2-й оккупации Ростова-на-Дону в здании школы была размещена немецкая казарма. После освобождения города от немецко-фашистских захватчиков средняя школа №49 становится мужской, вводится раздельное обучение мальчиков и девочек. Война пощадила школу, и она сохранилась здесь не только как здание или учебное заведение, но даже сохранило свой порядковый номер. 

С 1956 года средняя школа №49 становится общеобразовательной.